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          科學家研發新型廣譜抗新冠病毒納米材料取得進展
          2022-08-25|文章來源:多學科中心 |【
           

            新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)的全球大流行已對人類健康和世界經濟造成了巨大打擊。隨著新型變異株病毒接連出現,研發高效且廣譜抗新冠突變病毒藥物迫在眉睫。

            8月22日,中國科學院深圳先進技術研究院聯合國家納米科學中心、中國科學院高能物理研究所和中國科學院昆明動物研究所的合作成果-新型廣譜抗新冠納米材料,以“A nanomaterial targeting the spike protein captures SARS-CoV-2 variants and promotes viral elimination”的題目,發表于納米領域國際頂級期刊《自然—納米技術》。

            研究團隊基于新冠病毒的宿主侵染機制,研發了一種可選擇性高效結合新冠病毒刺突蛋白的銅銦磷硫二維納米材料(CIPS)。CIPS能選擇性地高效結合包括德爾塔和奧密克戎在內的多種新冠變異病毒的刺突蛋白(S蛋白),進而阻斷新冠病毒侵染宿主細胞。該研究解釋了CIPS結合新冠病毒S蛋白的氨基酸位點并闡明了其抗病毒機制,并在細胞、類器官和小鼠動物模型上證實了其抗新冠病毒效果,即CIPS能高效抑制新冠病毒的宿主侵染,并有效緩解新冠病毒感染引起的小鼠肺部炎癥,促進病毒的宿主清除。該研究基于“納米蛋白冠”的原理和性質,設計高效捕獲新冠病毒刺突蛋白的新型納米材料,研究為開發廣譜抗新冠病毒藥物提供了新的思路和策略。

            深圳先進院張國芳助理研究員、國家納米科學中心博士生叢亞林、昆明動物研究所劉豐亮副研究員和廣東省疾病預防控制中心、廣東省公共衛生研究院孫九峰主任技師為該論文的共同第一作者。國家納米科學中心陳春英研究員、深圳先進院李洋副研究員、高能物理研究所王黎明特聘青年研究員、深圳先進院李紅昌研究員和昆明動物研究所鄭永唐研究員為該論文的共同通訊作者。該工作得到了深圳先進院Diana Boraschi教授的鼎力相助,得到國家納米科學中心趙宇亮研究員、深圳先進院喻學鋒研究員、中山大學于鵬副教授、中科院大連化物所王方軍研究員及河北師范大學常彥忠教授的大力支持。

            CIPS具備優異抗病毒療效,可促進病毒清除

            新冠病毒如何入侵人體呢?位于新冠病毒表面的S蛋白如同一把“鑰匙”,通過該蛋白的受體結合域(RBD)與細胞表面的血管緊張素轉化酶 2(ACE2)受體這個“門鎖”結合后,能打開細胞的大門,使得病毒入侵宿主細胞。而S蛋白及其RBD結構域這把“鑰匙”,就成為治療性藥物、中和抗體及疫苗的主要靶標。

            隨著時間推移,新冠病毒的突變產生了大量變異毒株。這些變異毒株的共同特點是S蛋白存在不同的氨基酸突變位點,以目前最流行的奧密克戎毒株為例,其S蛋白有30余處突變位點,其中RBD區域的突變數量高達15個。氨基酸位點突變可能會影響中和抗體和疫苗的效果。近期研究顯示,目前多種針對新冠病毒的中和性抗體對奧密克戎變異毒株效力顯著降低。

            納米材料作為疫苗、抗體或抗病毒藥物的遞送載體被廣泛研究。但納米材料也可通過與病毒表面蛋白之間的相互作用,阻斷病毒和宿主細胞的有效接觸,抑制新冠病毒的宿主侵染,因此具有成為抗病毒藥物的潛質。

            基于此,研究人員從一系列納米材料中篩選出了具有優異抗新冠病毒性能的二維納米材料CIPS。其在細胞水平顯著抑制了病毒對宿主細胞的侵染,且毒性低,藥物安全性選擇指數(selectivity index)高,具有優異的成藥潛能。利用人呼吸道類器官模型,確認了CIPS抗病毒有效性,證實其能夠降低呼吸道上皮組織受新冠病毒侵染而引發的上皮損傷。最后,利用小鼠新冠病毒侵染模型驗證了CIPS的抗新冠效果,其在充當預防性和治療性藥物時,均可顯著降低新冠病毒對肺組織的侵染,抑制新冠病毒引起的肺部炎癥。

            目前已發現的新冠病毒變異毒株超1000種,其中Alpha、Beta、Gamma、Delta、Omicron由于其明顯致病性和廣泛傳播性,被世界衛生組織(WHO)定義為 “需要關注”的變異毒株(VOC,variant of concern)。當前使用的疫苗和中和抗體對VOC的有效性尚存在爭議,多項研究已證實部分中和抗體對Omicron無效。研究團隊發現CIPS能選擇性、高效地結合新冠病毒以及4種VOC變異株(Alpha、Beta、Delta、Omicron)S蛋白,與RBD結構域發生相互作用,既能改變RBD的結構,又能競爭性結合其ACE2受體的結合區域,導致S蛋白這把“鑰匙”無法識別宿主細胞受體的“門鎖”,從而能夠廣譜地抑制新冠病毒及變異株入侵宿主細胞。由于CIPS與新冠病毒的高親和性是其抗病毒基礎,闡明兩者結合的界面結構非常必要。因此,研究人員利用大連相干光源生物質譜實驗站賴氨酸反應性分析表征技術和分子動力學模擬,表征了CIPS與新冠病毒及突變株的S蛋白RBD結構域的結合位點,揭示了CIPS抗病毒的分子機制,為后續CIPS的藥用開發奠定了理論基礎。

            在細胞、類器官和小鼠動物模型上的實驗表明,CIPS結合新冠病毒后,不僅能夠高效地抑制病毒對宿主細胞的侵染,還可促進巨噬細胞對病毒的清除。巨噬細胞是機體免疫系統中發揮重要功能的效應細胞,能夠高效清除外源入侵物。CIPS作為外源物質,在肺部能被巨噬細胞識別、捕獲并降解。同時,CIPS作為一種可降解二維納米材料,能夠充當“膠水”或“陷阱”,特異性粘附新冠病毒表面的刺突蛋白,捕獲并附著病毒顆粒形成病毒-CIPS復合物,引起巨噬細胞對病毒-CIPS復合物的攝取、降解和清除,誘發后續抗病毒免疫反應,提高抗病毒效率。

            安全有效,具有良好生物相容性

            良好的生物相容性是納米材料安全應用于生物醫學領域的前提。為了進一步評估CIPS的生物安全性,研究人員基于電感耦合等離子體質譜(ICP-MS),研究了CIPS在小鼠體內吸收、分布、代謝、排泄的生理過程,并聯合同步輻射軟X射線透射成像(Nano-CT)、X射線熒光成像(XRF)、X射線吸收譜學(XAFS)等技術,在單細胞和組織水平上觀察了CIPS的細胞和組織攝取、吸收、分布、降解與代謝、排泄等行為,表明通過鼻滴給藥的CIPS能夠在7天內從小鼠肺部快速代謝,代謝產物可通過尿液排出體外。此外,CIPS極少進入血液及其他內臟組織,未觀察到對各組織器官的損傷,且未見誘發血液毒性及系統性免疫毒性。以上結果表明CIPS是一種安全高效、具有良好生物相容性和生物可降解性的納米材料。

            綜上所述,該研究開發了一種對新冠病毒及多種突變株具有廣譜抗病毒活性的納米材料,在細胞、人呼吸道類器官和動物水平中均證明了其優異的抗病毒療效。新冠病毒的持續變異,降低了現有藥物及疫苗的有效性,本研究有望為現今急需的廣譜抗新冠藥物研發提供新策略。CIPS納米材料的生物可降解性及生物安全性,表明其是一種具有良好轉化與應用價值的納米材料,但距離成為真正的上市藥物還需要經過一系列的臨床試驗檢驗。此外,CIPS納米材料對新冠病毒的高親和力,也具有用作去污劑和表面涂層材料的潛質,以抑制新冠病毒的傳播。

            該研究涉及納米生物學、微生物和免疫學、材料科學、分析化學、計算機科學等多學科交叉合作,揭示了CIPS納米材料和病毒的作用位點,明確了其抗病毒分子機制,是相關團隊繼2021年分別發表于《自然—納米技術》有關納米蛋白冠介導的生物功能(Nature Nanotechnology, 2021, 16, 708-716)、納米精準靶向細胞內蛋白研究(Nature Nanotechnology, 2021, 16, 1150-1160)以及發表于《科學》的抗新冠化學藥物(Science, 2021, 371, 1374-1378)后,再次利用納米材料蛋白冠性質,靶向病毒目標蛋白,開發納米核心藥物的又一成果。

            該工作得到北京同步輻射裝置建制化科研平臺、上海光源、合肥國家同步輻射實驗室、大連相干光源等大力協助;得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金、中科院、廣東省及深圳市等項目的資助。

            論文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41565-022-01177-2

            研究配圖:

            

            圖1. CIPS能夠有效抑制新冠病毒及其變異株對宿主細胞、人呼吸道類器官及小鼠肺部的侵染,緩解新冠病毒誘導的肺部炎癥;CIPS通過占據刺突蛋白RBD區域與宿主ACE2受體的結合位點,實現抗病毒功能。來源:研究團隊供圖

            

            圖2. CIPS能夠被巨噬細胞降解,且在小鼠模型中CIPS可促進小鼠肺部巨噬細胞對新冠病毒的清除及CIPS抗病毒機制示意圖。來源:研究團隊供圖


           
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